1. Stratégie de l’Institut de Recherche en Biothérapie :

1.1 Stratégie médicale et scientifique

Les biothérapies, en particulier la médecine régénératrice, un enjeu médical majeur et un enjeu économique.

La médecine régénératrice consiste à réparer des tissus ou des organes avec des cellules qui ont été modifiées ex vivo. Cette discipline s’applique à la majorité des domaines médicaux (cancers, maladies cartilagineuses et osseuses, insuffisance cardiaque, diabète, hépatites, dystrophies musculaires et maladies neurodégénératives) et constitue un des développements les plus prometteurs en médecine et de l’industrie pharmaceutique (marché estimé à 10 milliards de dollars pour 2010). Etant donné l'enjeu médical et économique de cette discipline, l’état de Californie prévoit d'investir 3 milliards de dollars (300 millions de dollars par an) en 10 ans pour la recherche sur les cellules souches.
Les biothérapies révolutionnent les traitements de certaines pathologies : anti-CD20 dans les lymphomes B et l’arthrite rhumatoïde, anti-TNF et anti-IL-6 dans les pathologies inflammatoires, traitements ciblés des cancers, manipulation du système immunitaire en cancérologie.

L’I.R.B. a pour objectif de développer de nouveaux médicaments en matière de médecine régénératrice et en particulier des cellules médicaments et de nouvelles drogues en biothérapie.

Trois thématiques sont développées au sein de l'IRB qui répondent aux critères suivants : excellence scientifique sur le campus de Montpellier et axe prioritaire du CHRU de Montpellier :

1.1.1 Biothérapie et cancer

Un des objectifs des équipes de l'I.R.B. est d'identifier les Cellules Souches Cancéreuses (CSC) - capables de s'auto renouveler et de générer une diversité de tumeurs - dans les myélomes multiples ou les leucémies aiguës du myélome. Ces CSC ont été détectées dans de nombreux cancers et leur fréquence - 1/100000 à 25% - est un sujet controversé, dépendant de la précision de la méthode d'analyse. Nous travaillons à la localisation de la niche des CSC laquelle fournit aux CSC les signaux de communication nécessaires à leur localisation, survie, prolifération et différentiation. Pour permettre l'identification des CSC du myélome, nous développons des analyses in vitro et in vivo (xénotransplantation sur des souris immunodéprimées) de façon à détecter la présence des marqueurs nécessaires à la multiplication des CSC. En utilisant les techniques pour exprimer les gênes et les protéines, nous mettons en évidence les mécanismes contrôlant la localisation, la survie et la différenciation des CSC qui sont en contact étroit avec la niche des CSC. La fonction biologique des protéines les plus remarquables est étudiée dans le détail. Nous nous focalisons en particulier sur les gènes et protéines dont l'expression est liée à la réponse au traitement et à la survie des patients dans le but de développer des thérapies ciblées.

Le développement de stratégies en immunothérapie chez les patients atteints de myélome multiple (MM) et leucémies aigües (LA) est un axe important.
Les patients atteints de MM ou d'LA résistants aux traitements thérapeutiques conventionnels peuvent être traités avec des allogreffes après élimination des lymphocites T du patient. Les lymphocytes du donneur vont détruire les cellules souches hématopoïétiques du patient ainsi que les cellules tumorales et lymphocytes résiduels. La toxicité des allogreffes a beaucoup diminué avec le développement des traitements non myéloablatifs. L'utilisation des greffons provenant de donneurs adultes sans liens de parenté ou de sang issu du cordon ombilical est possible pour une majorité des patients éligibles. Le service d'Hématologie du CHRU de Montpellier est une des principaux centres d'allogreffe en France. Les équipes de l'IRB essayent de comprendre les mécanismes qui permettent aux lymphocytes du donneur, en particulier les cellules NK, de tuer efficacement les cellules cancéreuses du patient tout en réduisant la toxicité envers les tissus saints. Les équipes de l'I.R.B. étudient la façon d'optimiser l'utilisation des anticorps "monoclonaux", en particulier l'anticorps anti-CD20, chez les patients atteints de lymphomes B.

Les Biothérapies commencent à révolutionner les traitements de certaines pathologies : anti-CD20 dans les lymphomes B et arthrite rhumatoïde, anti-TNF et anti-IL-6 dans les pathologies inflammatoires et les traitements ciblés des cancers, modification du système immunitaire dans les cancers.

1.1.2 Développement pré-embryonnaire et cellules souches embryonnaires

Le développement pré-embryonnaire humain est au centre de 2 enjeux médicaux majeurs : la fécondation in vitro (IVF) et la médecine régénératrice. En dépit des progrès importants réalisés dans le cadre de la fécondation in-vitro au cours des 40 dernières années, 75% des embryons n'atteindront pas le stade blastocytes (nécessaire à l'implantation) du fait de défauts lors du développement. Aujourd'hui, une partie importante de ces malformations reste inexpliquée. Un de nos objectifs est d'identifier les anomalies dans la ploïdie et la maturation moléculaire de l'ovocyte, les cellules de son environnement, le cumulus et l'embryon précoce. Les cellules souches embryonnaires humaines (hESC) peuvent se différencier en toute sorte de tissus in vivo et in vitro. Du fait de leur pluripotence, les hESC constitue un modèle essentiel pour la médecine régénératrice. Les équipes de l'I.R.B. Ont le savoir faire pour générer des nouvelles lignées de cellules souches embryonnaires humaines dans des conditions GMP. Elles ont également le savoir faire pour reprogrammer des cellules humaines adultes en cellules souches pluripotentes. Un de nos objectifs est d'obtenir des cellules germinales - ovocytes et spermatozoïdes, à partir des lignées de cellules pluripotentes ce qui correspond à une demande médicale majeure au niveau de la population. Nous avons aussi comme objectif d'étudier les mécanismes contrôlant la pluripotence entre autre par des analyses du transcriptome à haute densité.
Les équipes de l'I.R.B. sont dans une situation privilégiée en France pour l'étude du développement embryonnaire précoce allant du stade ovocyte avant la fécondation à la génération de lignées de cellules souches embryonnaire et de cellules souches pluripotentes. Notre expertise en matière de fécondation et de cellules souches associée à l'utilisation des techniques génomiques de haut niveau nous permet d'identifier et de valider des marqueurs de qualité des ovocytes et des spermatozoïdes, de générer des cellules germinales à partir de cellules souches pluripotentes utilisables pour des essais cliniques futurs.

1.1.3 Biologie des cellules souches et médecine régénératrice

Dans les années 2020, 40 % de la population européenne aura plus de 65 ans. Cette société vieillissante développera des maladies diverses qui auront un impact socio-économique important. Ces maladies seront majoritairement liées à des dysfonctionnements chroniques ou aigus des organes.
En cas de dysfonctionnement d'un organe, le traitement consistera en la réparation tissulaire fonctionnelle, domaine émergent de la médecine régénératrice. Cette discipline s'applique à la majorité des disciplines médicales (maladies cardio-vasculaires, diabètes, hépatites, maladies neurodégénératives, maladies des os et des cartilages, dystrophies musculaires) et constitue un des axes les plus prometteurs pour la médecine et l'industrie des biotechnologies. Une pléthore de concepts a été avancée visant à restaurer le fonctionnement des organes incluant des stratégies basées sur des médicaments et des gènes aussi bien que sur la transplantation de cellules, d'organes et de tissus modifiés par bioingénierie. Un nombre grandissant d'études mentionnent l'isolement de cellules souches ou pro-génitrice à partir de la moelle osseuse ou d'une grande variété de tissus. La majorité de ces études est basée sur l'utilisation de cellules souches qui ont été ou non modifiées ex vivo avant leur utilisation chez des patients. En dépit des avancées récentes en matière de biologie des cellules souches, la médecine regénératrice est encore balbutiante et est loin d'être utilisée en routine dans le cadre des applications cliniques. En effet, on ne sait que très peu de choses sur les mécanismes mise en œuvre par les cellules souches pour assurer des fonctions vasculaires ou organiques spécifiques. Partant du principe que les cellules souches adultes sont capables de reconstruire les cellules des tissus des organes de façon autonome, les équipes de l'I.R.B. ont pour objectif essentiel d'identifier et d'analyser ces signaux qui pilotent la migration, le renouvellement et la différenciation des populations de cellules souches adultes et des cellules pro-génitrices.

1.2 Stratégie de l'Institut

Notre meilleur atout pour être présent dans cette compétition très dure est d’offrir une chaîne complète allant de la recherche fondamentale aux applications thérapeutiques. La région Languedoc-Roussillon est la troisième région française (hors Paris-Ile-de-France) pour le nombre d’unités INSERM et regroupe de gros instituts CNRS. Ces structures de recherche sont regroupées dans des Instituts Fédératifs de Recherche (IFR) avec des plateformes techniques performantes et une école doctorale Biologie-Santé de haut niveau. L'IRB a pour objectif de fournir aux équipes de ces divers instituts les moyens de développer leur recherche en biothérapie en liaison étroite avec les départements cliniques.

Les critères de succès des projets développés au sein de l’IRB sont :

Ce sont ces critères de succès que l’organisation et la direction de l’IRB doivent garantir à travers la sélection des thématiques et des équipes, si nous voulons que l’IRB existe face à la compétition internationale.

Pour réaliser cet objectif, l'I.R.B. rassemble dans un même bâtiment des laboratoires de recherche fondamentale de l'INSERM (6 laboratoires, 870 m2), des laboratoires de recherche et développement du Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier (4 laboratoires, 876 m2), des structures de transformation des cellules et des tissus à usage thérapeutique ainsi que des laboratoires pour accueillir des sociétés privées (5 sociétés privées, 470 m2). Ces différentes entités sont rassemblées autour de plateformes techniques communes sur une surface de 658 m2. L’IRB est localisé sur le site hospitalier de St Eloi du CHU de Montpellier à proximité de l’Unité de Thérapie Cellulaire, du service d’Hématologie et d'Oncologie Médicale et du Centre d’Investigation Clinique en Biothérapie. L’IRB est situé à côté de l’institut des neurosciences INSERM qui a ouvert ses portes en 2004 (120 personnes)
A terme, l'IRB comprendra dans ses différentes structures environ 130 personnes.

Figure 1 : Schéma d’implantation de l’Institut de Biothérapie sur le site du CHU de Montpellier


Figure 2 : IRB vue extérieure


Figure 3 : IRB hall d'entrée


Figure 4 : IRB couloir d'accès aux laboratoires