2. Projets scientifiques et médicaux

2.1 Données récentes sur les cellules souches

La mise en place de l'Institut s'inscrit dans une progression très rapide des connaissances sur les cellules souches embryonnaires et les cellules souches tissulaires. Il est ainsi possible d'obtenir des lignées de cellules souches embryonnaires humaines (Thomson et al., 1998), de reprogrammer le génome d'une cellule adulte animal en génome de cellule embryonnaire par implantation dans un ovocyte (Wilmut et al., 1997), d'obtenir des lignées de cellules souches embryonnaires à partir de ces ovocytes modifiés (Surani, 2001).
La compréhension des mécanismes de différenciation des cellules souches embryonnaires en cellules souches plus engagées dans une voie de différenciation et en cellules différenciées fonctionnelles progresse très rapidement. Il devrait être possible dans un horizon pas trop lointain d'utiliser ces cellules souches embryonnaires pour réparer des tissus d'un individu. Un exemple est la réparation de fonctions neuronales par des cellules souches embryonnaires dans un modèle murin de la maladie de Parkinson (Kim et al., 2002).

FIGURE 2 : Cellules souches multipotentielles et médecine régénératrice

Cependant l'utilisation des cellules souches embryonnaires peut poser des problèmes d'éthique. La loi Française prévoit des mesures dérogatoires pour importer des lignées de cellules souches embryonnaires et de les dériver à partir d’embryons surnuméraires obtenus par fécondation in vitro. Il en est de même en Angleterre, Belgique, Espagne, Italie, Pays Bas, Suède. Aux Etats Unis, plusieurs dizaines de lignées de cellules souches embryonnaires ont été obtenues.
Une propriété majeure des cellules souches embryonnaires est leur capacité de proliférer de façon continue in vitro et ainsi de générer de très grandes quantités de cellules différenciées de tel ou tel tissu. Chez l'animal comme chez l'homme, il n'était pas possible d'obtenir des lignées de cellules souches adultes jusqu'à la publication récente d'une série d'articles récents (Jiang et al., 2002, D'Ippolito 2004, #2236, Kogler , 2004 #2244). Ces équipes ont montré l'existence dans la moelle de sujets adultes de cellules souches proliférant de façon indéfinie in vitro et ayant une capacité de génération multipotentielle de différents tissus. Mais ces résultats sont contestés. Par contre, les données révolutionnaires du groupe Japonais de Yamanaka sont maintenant étendues et confirmées par cette équipe et par d’autres équipes. Chez la souris, seuls quatre gènes (Oct4, Sox2, myc, Klf4) peuvent conférer des propriétés de cellules souches embryonnaires à des cellules somatiques (Okita, et al 2007, Takahashi and Yamanaka 2006). Ces données ont été étendues à d’autres espèces et en particulier à l’homme. La sécurisation et la reproductibilité du processus de dé-différenciation avec la surexpression transitoire de gènes, pouvant être des oncogènes, doivent être maîtrisées. Mais des barrières majeures sont franchies, ce qui ouvre un champ énorme de reprogrammation des cellules somatiques d’un patient en cellules souches ayant des capacités de prolifération importante et de génération de l’ensemble des tissus de l’organisme.

Cellules différenciées : un exemple donné par l’immunothérapie anti-tumorale.

Les cellules différenciées peuvent aussi être importantes pour la médecine régénératrice. Les cellules dendritiques ou les lymphocytes T sont les exemples les plus prometteurs (Ridgway 2003). La connaissance de la biologie des cellules dendritiques augmente très rapidement et rend possible le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques (Banchereau and Palucka 2005). Des régressions tumorales impressionnantes ont été obtenues chez des malades atteints de mélanome réfractaire aux traitements conventionnels (Dudley, et al 2005). Dans cet essai, des milliards de lymphocytes T sont produits in vitro et injectés aux patients comme cellules médicaments.
D’autres voies médicales progressent activement : la réparation du cartilage à l’aide de chondrocytes amplifiés, la réparation du pancréas avec des îlots de Langerhans, la réparation cardiaque avec les cellules musculaires ou les cellules de la moelle osseuse.
Désormais, nous sommes face à un véritable challenge scientifique, technologique et médical, qui pourrait offrir aux patients dans les années à venir des possibilités de réparation de tissus ou d’organes déficients.

Références :
Banchereau, J. & Palucka, A.K. (2005) Dendritic cells as therapeutic vaccines against cancer. Nat Rev Immunol, 5, 296-306.
Dudley, M.E., Wunderlich, J.R., Yang, J.C., Sherry, R.M., Topalian, S.L., Restifo, N.P., Royal, R.E., Kammula, U., White, D.E., Mavroukakis, S.A., Rogers, L.J., Gracia, G.J., Jones, S.A., Mangiameli, D.P., Pelletier, M.M., Gea-Banacloche, J., Robinson, M.R., Berman, D.M., Filie, A.C., Abati, A. & Rosenberg, S.A. (2005) Adoptive cell transfer therapy following non-myeloablative but lymphodepleting chemotherapy for the treatment of patients with refractory metastatic melanoma. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. J Clin Oncol, 23, 2346-2357.
Jiang, Y., Vaessen, B., Lenvik, T., Blackstad, M., Reyes, M. & Verfaillie, C.M. (2002) Multipotent progenitor cells can be isolated from postnatal murine bone marrow, muscle, and brain. Exp Hematol, 30, 896-904.
Kim, J.H., Auerbach, J.M., Rodriguez-Gomez, J.A., Velasco, I., Gavin, D., Lumelsky, N., Lee, S.H., Nguyen, J., Sanchez-Pernaute, R., Bankiewicz, K. & McKay, R. (2002) Dopamine neurons derived from embryonic stem cells function in an animal model of Parkinson's disease. Nature, 418, 50-56.
Okita, K., Ichisaka, T. & Yamanaka, S. (2007) Generation of germline-competent induced pluripotent stem cells. Nature.
Ridgway, D., (2003) The first 1000 dendritic cell vaccinees. Cancer Invest, 21, 873-886.
Surani, M.A. (2001) Reprogramming of genome function through epigenetic inheritance. Nature, 414, 122-128.
Takahashi, K. & Yamanaka, S. (2006) Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell, 126, 663-676
Thomson, J.A., Itskovitz-Eldor, J., Shapiro, S.S., Waknitz, M.A., Swiergiel, J.J., Marshall, V.S. & Jones, J.M. (1998) Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science, 282, 1145-1147.
Wilmut, I., Schnieke, A.E., McWhir, J., Kind, A.J. & Campbell, K.H. (1997) Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature, 385, 810-813.

2.2 Projets scientifiques et médicaux de l’IRB

Notre stratégie est de développer :

Une recherche fondamentale, pour identifier les mécanismes essentiels de production de cellules capables de réparer les tissus in vivo.

Une recherche physiopathologique, de manière à identifier les anomalies tissulaires à réparer et les propriétés des cellules à injecter pour corriger ces anomalies. En particulier, il est important de parvenir à une réparation à long terme des tissus in vivo, ce qui requiert une greffe de cellules avec une durée de vie longue tout en évitant une prolifération ou une différenciation incontrôlée de ces cellules.

Une recherche de transfert, pour produire de façon reproductible des cellules à visée clinique. Ceci requiert l’identification des paramètres majeurs (milieu de culture, facteurs de croissance, produits chimiques) qui sont nécessaires à la production de cellules en milieu complètement défini et à grande échelle.

Une recherche clinique pour étudier les propriétés cliniques des cellules médicaments dans des essais thérapeutiques de phase I-II-III.

Des prises de brevets et des coopérations avec des compagnies privées pour développer des essais thérapeutiques.

La maîtrise des coûts de production. Un projet scientifique et médical doit conduire à une application thérapeutique en 5-10 ans et déboucher à médicament commercialisable. La conception des travaux de recherche doit intégrer ce paramètre coût dès le départ. Les choix réalisés dans une recherche fondamentale pourront s’avérer critiques pour le coût final d’un médicament en médecine régénératrice.

Les équipes de recherche et cliniques du CHU et du Centre Régional de Lutte contre le Cancer de Montpellier suivantes ont déclaré leur intérêt en rejoignant l'IRB :

Les cancers avec le développement de thérapeutiques ciblées,

Myélome Multiple : Pr. B. Klein et Pr. J. F. Rossi (INSERM U1040)

Transplantation allogénique dans les cancers avec leucémie aiguë: Dr. M. Villalba, Dr. P Ceballos et Dr. N. Fegueux (CNRS, IGMM)

Identification des cellules rares dans les cancers et les maladies infectieuses: Dr. J. P. Vendrell (CHU Montpellier)

La fécondation in vitro et l'embryologie les cellules souches pluripotentes, la génération de gamètes avec l’obtention de nouvelles lignées de cellules ES et la compréhension des mécanismes contrôlant leur maintenance, différenciation précoce ainsi que les mécanismes impliqués dans la fécondation in vitro des ovocytes : Pr. S. Hamamah et Dr. J. De Vos (INSERM U1040).

La médecine regénératrice :

Le diabète avec la greffe de cellules sécrétant de l’insuline ou de cellules souches chez les patients atteints de diabète de type I qui sont peu contrôlés par les traitements par l’insuline. Dr. S Dalle, Pr. E. Renard et Dr. A. Wotjutzyscin.

Les atteintes hépatiques avec la réparation des tissus hépatiques avec des cellules souches hépatiques. Dr. P. Maurel, Dr. M. Daujat, Pr. P. Blanc et Pr. F. Navarro (INSERM U1040).

L’IRB peut accueillir 10 projets de recherche et favorise le développement de biothérapies dans d’autres instituts de Montpellier à travers des collaborations et en donnant accès aux plateformes techniques de l’IRB aux équipes extérieures. Pour être développé dans l’IRB, un projet devra être mené par un clinicien et un scientifique.